21世纪经济报道记者季媛媛上海报道  中国原研创新好药，正不断在国际舞台上绽放光彩。

据GBI发布的新药审批专题报告，2021年我国新药审批全面加速，共82种新分子（按有批准文号的西药分子名计，不区分剂型）首次在国内上市，这是自2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来批准新药最多的一年，也是中国药品审批具有里程碑意义的一年。尤其值得关注的是，本土企业自主创新成果在2021年集中落地，自研新药占比高达35.8%，与进口新药齐平，这体现了国内企业开启创新转型的决心，并且初见成效。

随着国内创新药研发实力的快速提升，药物创新性和研发效率的优势受到全球认可，新药“出海”对于企业而言势在必行。但“出海”本无须如此迫切，只是在带量采购、医保谈判、创新药内卷加剧等冲击下，国内创新药企被迫寻找新的出路和发展空间。考虑到太平洋彼岸的美国市场存在着巨大的市场空间和想象空间，国内企业争相将海外战略付诸实践，加速全球化进程。

另据西南证券梳理，随着我国于2017年正式加入ICH，License out交易日趋活跃。截至2022年上半年，国内公司License out交易项目共149个，其中2020年呈现爆发式增长，实现42笔交易。2021年我国License out发展更是渐入佳境，53笔交易创下新高。从靶点分布情况来看，PD-(L)1依然是最火爆的靶点，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等热门靶点。除了以上靶点外，一些创新靶点，如TIGIT和SHP2，以及部分双抗项目和CAR-T项目，也逐步开启海外授权之旅。 

从截至2022年上半年的企业出海情况看，国产医药企业出海之路并不顺利，创新药企如何走稳“出海”之路？备受业内人士关注。 

聚焦源头创新 

IQVIA数据显示，近年来，中国肿瘤药物市场规模从2016年的48亿美元增长到2021年的130亿美元；2021年其他新兴市场的总规模为120亿美元。2021年中国肿瘤药物支出超过其他新兴市场之和，主要是受创新疗法的加速引入、品牌药体量增大以及仿制药广泛使用等综合因素驱动所致。

以非小细胞肺癌（NSCLC）治疗为例，间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是重要的治疗靶点，而MET基因中剪切位点的突变可以导致 MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制。在选择性MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，而选择性MET抑制剂赛沃替尼的出现，为此类患者提供了新的治疗选择，成为中国罕见靶点创新药的重要标杆。

上海市交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授曾在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究成果，明确了选择性MET抑制剂赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性和可接受安全性。

陆舜教授近日在首届MET高峰论坛上对21世纪经济报道记者表示，中国的临床研究产品推向市场最终目的还是要惠及患者，一款创新药的最终成功不仅仅是科学上的成功，还需要有一个社会价值，那就是要能够惠及患者。希望本土原研、国内首创的1类创新药赛沃替尼尽早纳入医保范畴，以合理价格惠及少见靶点突变肺癌患者，帮助患者实现有药可医、好药可及。此外，赛沃替尼目前正在肺癌、胃癌和肾癌等多个瘤种进行全球注册性试验，这意味着国产原研药不仅能惠及更多疾病领域的中国患者，也能够走出国门，让世界看到中国好药。

“近十年左右，肺癌靶向治疗发展日新月异，除EGFR等研究比较透彻的常见靶点外，MET基因变异等逐步进入人们视野。在历经重重临床考验后，赛沃替尼展现出优越的疗效与安全性，打破了NSCLC患者重度依赖进口药的困境。这是由中国药企主导，以中国NSCLC患者为研究对象的自研选择性MET抑制剂，意味着我们拥有了媲美国际前沿治疗效果的原创好药，也为创新药‘出海’走向国际树立了标杆。”陆舜教授强调，中国创新首先是在机理上的创新，如果在机理上创新就是源头创新，没有的话你谈不上真正的创新。

不过，源头创新，需要真金白银的支持和对失败风险的包容。例如，2021年12月，万春药业普那布林在美国上市申请遇挫，FDA指出普那布林提供的注册试验结果不足以证明其获益，需要进行额外的对照试验提供支持CIN适应症的实质性证据。公告当日，受此事件影响，万春药业美股股价暴跌61%。

而目前很多市场化资本更愿投入于靶点明确且能快速上市的产品。实际上，资本和企业都不能急功近利，应关注研发长期布局，加强基础科研和投入，新机制和新靶点的开放倒逼创新药企避开同质化竞争，引导努力迈向“原始创新”的阶段，加强“first-in-class”创新药的研发，加强国际合作避开拥挤赛道，注重未满足重要品种研发。

基于临床试验

此前，世界银行发布的报告“推动中国创新-最佳国际实践”提出9条具体建议，其中要点包括：加强基础科研研究和投入。美国NIH和NSF负责60%的年科学基础研究经费的拨款。对比2017年OECD国家17%的R&D投入在基础科研研究中，而我国不到5%。 

而放眼全球市场，中国本土创新药要想在美国上市，临床试验的设计就要考虑纳入欧美患者人群，这也是影响中国本土创新药能否获得国际认可的重要因素。

实际上，在创新药“出海”走向国际方面，百济神州泽布替尼被认为是成功的代表之一。百悦泽®（泽布替尼）是一款由百济神州科学家自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目。 

有别于大多数依赖CRO外包的做法，百济神州搭建全球多中心临床试验体系，以保证在全球范围内自主执行临床开发工作。根据百济神州披露，2021年，泽布替尼在美国市场实现7亿元销售额，国内市场实现6亿元销售额，美国市场销售额超越国内市场，充分验证了全球市场的广阔潜力。

在中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）主任医师易树华看来，创新药在考虑出海之前必须关注三点：一是，产品的市场规模，如果创新药的市场人群很小，就没有必要去出海；二是，产品的适用人群，到底适不适合西方人，比如很多中成药，就完全没有出海的必要；三是，产品在国际市场是否“同质化”，比如表观遗传学的一些药物，在西方已经很多，国内的西达苯胺专注做国内就已经很好了，这类药品也完全没有出海的必要。

“从药品本身出发，一旦决定市场份额或者市场利润可观，企业决定出海，就要奋不顾身按国外全球临床试验研究思路，一步一个脚印、一步都不能差，需严格按照要求去做。在研究设计上没有捷径可走，要打入全球真的没有任何捷径可走，一定要一步一个脚印走下来才能成功。”易树华说。

阿尔弗雷德健康中心淋巴瘤服务部负责人Constantine Tam教授在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，对于研究者或者医生而言，在设计临床试验研究的时候必须要知道当地目标地区医生的需求以及患者的需求，需要更好的满足患者的需求。“药企需要清晰的明白FDA相关的要求，以此为基础进一步设计临床试验，这对于最终的结果得到相应当地官方机构的认可也是非常重要。我们也知道如果是一个全球化的实验，当然需要全球化的患者和人群，需要在患者入组的时候，在设计的时候就有所考量。”Constantine Tam教授说。

国际化合作

除了聚焦临床试验，瞄准源头创新，从当前模式来看，借“船”出海，或是联手出海则成为创新药企出海的聚焦方向。 

一方面，包括License out，专利授权，中国药企把自己产品的海外/全球权益卖给海外企业。海外企业接过接力棒，负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式。另一方面，中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益，是一种折中的形式；或股权授权、销售渠道合作等，主要通过找到当地某方面比较成熟的企业，实现收购、兼并。

2022年3月1日，由传奇生物与杨森生物共同开发的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国FDA批准，商品名：CARVYKTI，成为国内首款成功“出海”的细胞治疗产品，也是全球第2款获批的BCMA CAR-T治疗产品。这一“出海”里程碑事件使业内备受鼓舞。然而，西达基奥仑赛的美国上市之路也曾遇到波折，一度将PDUFA（处方药用户付费日期）从2021年11月29日推迟至2022年2月28日。在此期间，双方进行多次通信，并于2021年10月进行重大调整。 

据有关业内人士分析认为，由于FDA延期不涉及临床数据层面，意味着西达基奥仑赛的临床试验结果还是被FDA认可的。延期的主要原因可能在于监管方面对于细胞疗法的审核更加趋于谨慎，也可能是由于新冠疫情导致的审查程序受阻。 

南京医科大学第一附属医院血液科主任李建勇教授在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，创新药企进行临床试验要具备充分的现金流，并且需要对产品具有足够的信心，也就是说产品的基础研究必须扎实。此外，出海必须具备一定的计划，并非跟风而为，在考虑出海之前必须符合国际规矩、标准，否则很容易失败。 

在药品监管新政掀起的产业变革下，具备强大商业化能力的跨国企业与深耕本土创新药品研发的中国企业强强联手，俨然成为了共同推动新药研发、上市与出海、快速惠及患者的行业新趋势。比如华领医药与拜耳就葡萄糖激酶激活剂类（GKA）糖尿病治疗药物多扎格列艾建立战略合作、和黄医药与阿斯利康就中国首款选择性MET抑制剂赛沃替尼达成战略合作、礼新医药与美国Turning Point公司针对创新抗体偶联药物（ADC）LM-302达成海外独家授权合作。

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士在上述论坛上对21世纪经济报道记者等指出，随着“十四五”医药工业发展规划等政策利好频出，加速了中国创新药品研发和上市的步伐，国产创新药历经了“跟跑”到“并跑”再到如今“领跑”的新阶段。

“中国的创新和黄作为一分子个人还是非常乐观的，我们会做的原始创新越来越多走出国门，但是基于目前还是有很多阻力也有很多环境的影响，所以不管是自己去做还是会跟包括阿斯利康在内的国际大公司一起合作，我觉得都是可以选择的，而如果双方合作的比较顺畅，同样可以做到‘1+1>2’的效果。”苏慰国说。