21世纪经济报道记者季媛媛上海报道  肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%。根据组织病理学特点，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，小细胞肺癌则占15%左右。 

2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。早中期患者可通过手术切除肿瘤，5年生存率可达40%-80%。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，只能以放化疗为主，大量正常细胞也在治疗过程中被细胞毒性药物杀死，副反应较严重，治疗效果也有待进一步提升。 

不过好在，近年来，我国肿瘤诊疗水平在稳步提升，临床治疗方案也逐步趋向精细化。目前，中国已经出现较多全球首创或同类最优的真正世界领先的创新疗法，包括新的靶点、作用机制、药物形式等，为肿瘤治疗开辟了新的探索领域。

近日，肺癌创新治疗药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称“莫博赛替尼”）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国市场，适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。莫博赛替尼是全球首款也是目前唯一获批的治疗EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon20 Insertion+）晚期非小细胞肺癌的口服靶向药物。

广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授对21世纪经济报道记者表示，过去曾经有一段时间，我们认为EGFR突变都一样，而随着检测技术越来越多，才发现原来EGFR突变还分成很多的亚型，每一个亚型对每一个药物的治疗反应都不一样。因此，这些工作放到一起才凸显出20号外显子的产生需要解决的临床问题。

“随着诊治手段越来越多，发现这类疾病的患者也越来越多，对于疗效的要求也越来越高。与此同时，在化学技术和药物学技术的进步推动下，使得我们有可能合成新的药物作用更多的靶点。这两点导致了今天我们有了更多创新药物可以解决临床未被满足的治疗需求。”吴一龙教授说。

肺癌罕见突变诊治难

肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型。EGFR 20号外显子插入突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突变。对比常见EGFR突变，EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差，5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主，缺乏有效靶向治疗方案。

根据一项真实世界数据显示，在缺乏针对性有效治疗情况下，晚期EGFR 20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率（ORR）低于10%，PFS仅为3.7个月，OS仅为13.6个月。

这也是由于，EGFR20号外显子插入突变靶点与一般EGFR的其他靶点存在一定的差异。吴一龙教授介绍，20号外显子插入的结构与过去的EGFR突变其中常见的19、21不太一样，它的位置是比较特别。这导致以前所研究的药物要来结合这个位点还略显不足，有很多地方会结合不牢，疗效不好。从化学结构把这个位点结合起来比较困难，需要结构化学专家经过几年反复的验证，才能够把它的位点结合好。

如此也给患者的临床治疗带来了一定的难度，从当前信息来看，目前，临床针对EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗方案仍存在一定的局限。

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存介绍，EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者长期以来面临着疾病进展快、生存时间短、治疗缓解率低等难题。由于没有靶向的特异性治疗方式，临床医生也只能根据患者的临床情况来进行不同治疗组合方式的探索，来延长患者的生存时间。这也意味着，过去，这类患者的治疗之路一般都是比较曲折，不论是临床医生还是患者都有非常迫切的临床需求。

“在多年之前，刚刚开始进行莫博赛替尼临床研究的时候，我们接到了全国很多的电话、微信、电子邮件，都希望参加临床研究，我们中心入组了很多患者，应该是全球临床试验参与病例数最多的。有一位上海的女患者做了化疗效果不好，有幸找到我们想要参加临床研究，患者正好符合条件，就入组参加了临床研究。口服莫博赛替尼已有40个月，疗效超越了一半病人，安全性也非常好，只有轻度的皮疹和腹泻。”周彩存教授对21世纪经济报道表示，在临床研究的过程中，患者出现肿瘤缩小，只要安全性可以接受，就可以达到最大受益。

根据临床试验数显示，莫博赛替尼的获批基于1/2期临床试验的疗效和安全性结果，研究在全球范围内纳入114例此前接受过铂类化疗的患者。经独立审查委员会（IRC）评估，患者总缓解率（ORR）达到28%，研究者（INV）评估的ORR达到35%。疾病控制率（DCR）高达78%，IRC评估的中位缓解持续时间（mDoR）延长至15.8个月。

靶向治疗背后仍存痛点

事实上，近年来，肺癌治疗的手段一直在更新迭代。1970年代，化疗药物开始用于肺癌治疗；1990年代，第三代化疗药物的出现，使得含铂双药化疗地位逐渐确立；2000年代之后，靶向治疗药物不断涌现，中国非小细胞肺癌治疗正式进入靶向治疗时代。很多患者得以能活得更长，活得更好，甚至部分患者能够实现带瘤长期生存。

不过，在创新疗法使用之前也需要评估什么样的患者才适合，而这就要看基因检测的结果。有临床专家对21世纪经济报道记者表示，肺癌不是一个病，而是一组病，不同类型的肺癌治疗南辕北辙，所以在选择治疗方案之前病理检测是必须的，肺癌治疗一定在病理学基础上做好精准诊断。目前，所有的肿瘤患者，在尚未明确靶点时，都可以多个靶点同时进行基因检测。也只有通过基因检测，患者才能尽早实现早期诊断，才可以提早发现病症并明确选择合适的靶向药物实现有效治疗。

目前，针对肺癌的诊断主要分为三种：影像学诊断、病理学诊断、分子学分型。其中，影像学诊断主要包括CT(计算机断层扫描)、MRI(核磁共振成像)等辅助检查；病理学诊断主要用于获取肺组织或细胞，鉴别肺癌类型(例如：鳞癌、腺癌等)；分子学分型主要基于肿瘤细胞不同的基因学特点，还有几百种肿瘤基因组的检测，一次性可以了解更多的肿瘤基因特征。

针对靶点检测的相关问题，在2020年底，国家卫健委就曾连续印发《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》及《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》两份重要文件。明确指出，医师应当根据组织或细胞学病理诊断结果或特殊分子病理诊断结果，合理选用抗肿瘤药物。此外，国家卫生健康委发布的诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径或药品说明书规定需进行基因靶点检测的靶向药物，使用前需经靶点基因检测，确认患者适用后方可开具。

而随着基因检测及靶向药的应用推广，伴随诊断(Companion Diagnostics，CDx)也逐步确立起指导治疗的重要地位，能够避免药物的误用和滥用，进而提高疗效和降低开支。

据Markets and Markets数据，2017年，全球伴随诊断市场规模为26.1亿美元，预计2018-2022年将达到31.3亿、37.6亿、45.1亿、54.2亿、65.1亿美元，2016年到2022年的年复合增⻓率将达到22.78%。预计未来随着新肿瘤突变发现、靶向药研发加速及新生物标志物的发现，市场将持续扩容。

谈及对于伴随诊断及创新药物的市场布局考虑，武田制药全球高级副总裁、武田中国总裁单国洪在接受21世纪经济报道记者采访时表示，根据临床存在的EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者PCR（聚合酶链反应）检出率不足50%的现状，后续，会聚焦联合中国临床肿瘤学会非小细胞专委会以及中国医药教育学会两大权威机构落实肺癌罕见靶点精准诊疗项目。同时，携手业内知名基因检测公司落实肺癌诊疗联盟，进而帮些患者能够得到正确且及时的诊断。 

“中国的伴随诊断产品的开发实际上相对滞后，目前，国内的靶向治疗药物还只能捆绑某家公司的检测方法。此外，中国的药物开发和试剂盒开发，两者之间的关联性并不是太强，很多获批的小panel不具备有效的数据加以考核。未来，我们要做的事情还有很多，其中一个方向就是在药物开发的同时捆绑一种检测方法。”针对当前的诊断难题，有临床专家对21世纪经济报道记者强调。