“如果说人生有季节的话，那母亲40岁之前都是春天，之后的20年就转入寒冬了。”李军（化名）说道，他母亲40岁时确诊为糖尿病，每天打三针成为必做功课。“二十年来母亲已经打了2万多针，虽然糖尿病依靠注射胰岛素和合理的饮食搭配得到控制，但注射胰岛素让母亲忍受了很大痛苦，也带来了生活上的诸多不便。”

 “邻居阿姨患有焦虑症，看别人的病无论轻重，都觉得比自己轻不算病，即使知道母亲患糖尿病二十余年，依然说这就是小病，每天打几针就完事儿了。直到邻居家儿子结婚，三番五次非让母亲去参加婚礼酒宴，就餐时看到母亲拿着小冷藏箱，吃饭前掀开衣服给布满硬块的肚皮打针，这位邻居阿姨才从此闭上了嘴，再也不说母亲的糖尿病是小病了。”李军说。

 李军母亲的案例，是众多挣扎在抗糖一线的糖尿病患者的缩影。在我国，糖尿病发病率逐年上升，已经成为一种社会病。2017年国际糖尿病联合会出版的IDF糖尿病地图集第8版估计，中国的糖尿病患者人数为1.14亿，相当于全世界超过1/4的糖尿病患者（全球共4.25亿）来自中国，且数量仍呈上升趋势，我国已成为世界糖尿病第一大国。

01

“我不想扎胰岛素”

“医生，我能不能只吃口服降糖药，我不想扎胰岛素。”张女士无奈地恳求医生。但是医生摆摆手说道，“由于长时间口服降糖药，效果越来越差，你只能选择注射胰岛素，不然情况会越来越糟。”

 张女士对注射胰岛素有一种抵抗情绪，“有病友告诉我，胰岛素一旦用了之后，就不能停，要一直用。”想到以后每天都要注射胰岛素，想到肚子上扎满了针孔，张女士情绪有点不稳定。

 医生表示，胰岛素并非用了之后就不能停用，只是某些情况下不能停，有些情况下胰岛素是可以停用的。

 类似的情景在医院轮番上演，很多糖尿病患者都曾央求过医生，能否口服代替注射，但是答案几乎不能改变。

其实，并不是得了糖尿病就必须要注射胰岛素。很多糖尿病患者在刚刚确诊时，是可以通过药物将血糖控制在一定的范围之内，而且不会有什么并发症。但是很多患者得了糖尿病几年后，通过药物控制血糖已经不起作用，必须要配合胰岛素进行治疗。而目前并没有有效的口服胰岛素上市，因此外部注射胰岛素成为治疗糖尿病的主要途径。

 每日扎针，让很多糖尿病患者心力交瘁，很多患者对这一治疗方式极其抵触。在知乎上，有一条网名为“兜兜风”的网友提问：

“我母亲患糖尿病十几年，一直不在乎，最近几年才吃一些控制血糖的药，不控制饮食，缺少运动。前段时间出现轻微的并发症，空腹血糖26，医生说病情非常危险，建议注射胰岛素。起初在医院注射胰岛素将血糖控制在正常水平，整个人精神状态都好很多，但是出院后，找各种理由拒绝注射，血糖又升到20以上，还故意把胰岛素注射器摔坏。我不知道她为什么要抵制能改善自己病情的东西，请教大神我该如何劝导她？”

文中的母亲由于需要注射胰岛素，产生了很强烈的抵抗情绪，原因可能是多方面的。此前，一项针对2型糖尿病患者的治疗研究结果显示，44%的患者对自我注射胰岛素的规范操作缺乏信心；25%以上的需要胰岛素治疗的患者对注射感到焦虑；58%的患者对针头有恐惧心理，对胰岛素初始治疗具有严重心理障碍。

 现阶段，注射胰岛素不仅在携带、保存以及注射时间方面有要求，还要注意各种可能带来的不良反应。长期注射胰岛素有可能出现低血糖反应、水肿、过敏反应、视力模糊、体重增加、皮肤感染等不良反应。

 “母亲曾经和我说，有时候看着肚皮上的硬块都下不去手，旧的针眼还未长好，新的针眼又出现了，肚皮已经没有一厘米的好地方了。她甚至想过放弃治疗，能活多久算多久。但一看到我就又燃起了希望，希望能多陪伴我几年，等我成家立业了也就能放心的走了，再也不用每天三针的遭罪了。”母亲所受的苦，让李军看在眼里，疼在心上。

 胰岛素长期注射容易引发硬结，影响患者血糖控制。据了解，针头注射胰岛素发生脂肪增生总患病率为53.1%，产生皮下硬结的主要相关因素包括胰岛素使用时间长、注射部位不轮换和更换针头频率低。而在脂肪增生部位注射胰岛素，会使胰岛素吸收缓慢，胰岛素吸收波动性增大，胰岛素峰值水平降低，血糖控制效果下降。

 正是由于胰岛素的给药方式是进行皮下注射，身体上的疼痛、操作上的不便以及注射胰岛素导致低血糖副作用等，给患者带来生理和心理上的巨大负担，导致相当多临床上已需要使用胰岛素的患者仍不愿用注射胰岛素（据估计，这些患者在中国至少有数以百万计）。

除了传统的注射器之外，目前市场上也出现了胰岛素注射笔、胰岛素注射泵等，虽然已经在针头长短粗细上进行过改进，使痛感降低了不少，但是患者每次注射的疼痛感依然存在。

 近年来，市场上还出现了一种无针注射器，这种注射器没有针头，通过使用高压射流原理，使药液形成较细的液体流，瞬间穿透皮肤到达皮下，因此能够把注射的疼痛感降到最低。

 但是相比较而言，较高的价格也站在了其便利性的对立面。市面上常见的无针注射器有很多种，既有国产品牌又有进口品牌。国内最常见的就是由北京快舒尔医疗技术有限公司生产的快舒尔无针注射器，价格在4000元左右，而进口的就是由德国进口的益捷无针注射器，价格在6000元左右。此外，每年还要额外支出一部分耗材的费用。国产的每年耗材大概在700元左右，进口的耗材大概在2100元左右。

02

“第二癌症”——糖尿病

据公开数据显示，2017年，中国因糖尿病死亡人数达84万，已超过“癌症第一杀手”——肺癌的年死亡人数。临床数据显示，糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10%是肾病变所致。糖尿病发病后10年左右，将有30%～40%的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转。

 糖尿病患者由于血糖控制不好所引发的并发症不容忽视。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。常见的并发症有糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病神经病变等。

 “我奶奶患有2型糖尿病，之前一直是服药控制血糖，但是后期就得了糖尿病肾病，引发肾衰竭，最终发展为尿毒症。”张雅（化名）对21新健康记者说道，“每周往返医院两次进行透析，让奶奶身心疲惫。三年之后，奶奶就去世了。”

在糖尿病引发的并发症中，糖尿病肾病是导致死亡率比较高的一种。早期常见的症状就是尿蛋白含量比较高。一个简便的判断标准是观察尿液中是否有泡沫，肾病引起的泡沫丰富而细小，并且很长时间不能消散。一旦出现这种现象，就说明代谢肾脏出现了问题，应该尽快就医。

 “我爸也患有糖尿病，需要每天服药控制血糖。我们有时候提醒他吃药，他也会发脾气，自从确诊之后，脾气变得不好，但是我们也能理解，毕竟这个病是真的很磨人，并发症也很可怕。”张雅对记者说道，“因为奶奶和爸爸都相继患病，感觉可能有遗传的原因，所以我现在就比较注意控制糖分摄入，并且加强锻炼。”

 此前便有医生对记者表示，“糖尿病是具有遗传性的，例如2型糖尿病，属于多基因遗传性糖尿病，若父母患病，其子女患病的几率要比普通人高出很多。”

 随着糖尿病患者的不断增加，推动糖尿病化药市场不断扩容。目前全球市场上的用于降血糖的药品，主要有四种：胰岛素、DPP IV抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂。其中，胰岛素为主要用药，二代+三代胰岛素占到降糖药市场的52%，DPP IV抑制剂占到27%，GLP-1占到12%。

 2017年，国内胰岛素市场规模约160亿-180亿元人民币，占全球胰岛素市场12%左右。销售额第一位的是甘精胰岛素，占比33%，第二位的是胰岛素，占比19.07%，第三位的是门冬胰岛素（预混），占比18.65%。

胰岛素技术、生产壁垒高，且国内胰岛素市场多年来一直被跨国企业所垄断，市场集中度高。国内胰岛素进口厂家主要有诺和诺德、礼来、赛诺菲等，国产厂家主要是甘李药业、通化东宝、联邦制药、万邦医药等。

03

口服胰岛素博弈

正因为现存胰岛素产品存在依从性差的现状，学界对于口服胰岛素的探索也从未停歇。

 “口服胰岛素是大家梦寐以求的，它不仅会免除患者皮下注射胰岛素所带来的痛苦，并且通过肠道吸收以后直接进入到肝脏，更加符合生理状态，这样的话降糖作用更好。”中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光对21新健康记者说道，“但是皮下注射胰岛素正好相反，它是首先进入到周围血，然后从周围血几乎同量地进入到肝脏、肌肉和脂肪，所以，现在胰岛素的给药方法没有完全符合生理的状态，胰岛素的使用效率就不会达到最高。”

目前，在口服胰岛素的研发领域，国内外制药巨头正上演一场博弈大战。

中国、美国、丹麦、以色列都有相关的产品处于临床试验阶段。然而王者之冠，将花落谁家？至今是谜。

1922年，也就是胰岛素被首次发现的第二年，现代糖尿病学创始人Joslin博士就将口服胰岛素的研究提上日程。此后近百年的时间，制药界为研发口服胰岛素前赴后继。但时至今日，仍未有有效的口服胰岛素上市，研发之路更是被认为是一条无人生还之路。

2012年，全球第一的生物制药巨头诺和诺德高调宣布将投资36亿美元，用于口服胰岛素的研发，并预计将在8-10年内上市。

四年后，即2016年上半年，诺和诺德顺利完成了口服胰岛素项目OI338GT的IIa期临床试验，并在2017ADA（美国糖尿病协会科学年会）及EASD（欧洲糖尿病研究学会年会）公布了详尽的IIa临床试验数据，OI388GT在控制血糖水平方面与Sanofi注射Lantus一样有效。

然而，就在国内外注射胰岛素的糖尿病患者欢呼雀跃、奔走相告之际，一盆冷水扑面而来。2016年10月，诺和诺德宣布终止OI338GT的研究。

一时间，舆论哗然，国内外对口服胰岛素的期望瞬间降至低谷。

对此，官方给出的理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。但是业内人士指出，如果诺和诺德投身口服胰岛素，由于吸收原理差异，一颗胶囊包裹的胰岛素原料产量要求远远高于现阶段的针剂类产品，会给企业带来更大的产能压力。

但在口服胰岛素领域，诺和诺德似乎还未死心。

据2019年2月8日《科学》（Science）报道，麻省理工学院、布莱根妇女医院及诺和诺德的研究人员开发出了一种可口服的胰岛素胶囊。据了解，该胶囊内包裹有一只由胰岛素构成的小探针，胶囊进入胃部后，自动定位与胃壁组织接触，胃酸溶解探针外的糖片之后，探针将射入胃壁递送胰岛素，同时可避免胃穿孔。该方法已经成功地在猪身上进行了胰岛素输送试验，研究者们正在尝试优化这款产品的制造工艺，同时通过进一步研究以确定每日胃注射引起的长期影响。诺和诺德计划将在三年内进行人体试验。

“跨国药企在研究口服胰岛素的角色上有一些反复，这其中既有企业层面的考虑，也有科研层面的考量，”宁光对21新健康记者表示，“在科研方面的考虑是如何去提高口服胰岛素效率，是一个非常重要的需要解决的临床和科学问题，谁解决得好谁就会使胰岛素使用效率提高。”

在口服胰岛素领域，国内外众多制药企业，依然在前赴后继，抢占赛道。一场没有硝烟的战役，还在继续。

在以色列，有一家研究口服胰岛素的企业——Oramed医药公司。

这家公司的首席执行官是Nadav Kidron，而他的母亲Miriam Kidron，是公司的首席科学家。这个家族企业研究口服蛋白给药技术，即口服胰岛素的使用，至今已经有30多年的历史。

据Nadav Kidron回忆，在他很小的时候，母亲就是治疗糖尿病方面的医生，也是以色列耶路撒冷大学哈达莎医学中心研究胰岛素其它给药途径的成员之一。2005年，母亲Miriam Kidron对他说：“是时候成立一家公司，进行口服胰岛素的研究了。”Nadav Kidron不是医学专业，而是学习工商管理，但他表示是被母亲的精神所感召，决定和母亲一起研发这个药物。次年，公司成立，并于2007年在纳斯达克上市。

不幸的是，两年后，Nadav Kidron的父亲去世。“他是因癌症去世的，但也是一个糖尿病病人。”NadavKidron向21新健康记者表示。

2013年12月20日，Oramed公司宣布，公司的独家新药口服胰岛素ORMD-0801二期临床试验成功，在欧洲获得了专利获批，将被允许在欧洲以及承认欧洲药监局条例的主要国家作为一型糖尿病的治疗药物使用；2016年7月28日，Oramed公司提出最新研究报告，以大量的临床数据论证了口服胰岛素胶囊ORMD-0801对于2型糖尿病患者而言具有优异的疗效。Oramed公司也宣布已在美国完成IIb临床研究，正向FDA申请开展III期临床试验。

作为全球药品研发和创新最为活跃的中心之一，以色列这个只有约900万人口的国家，却不断孵化出众多令人惊讶的创新成果，尤其在生物医药领域，技术创新和技术输出能力极为瞩目。

但是囿于狭小的市场，以色列正不断向外拓展领地。“对于以色列的公司来说，中国市场是一片蓝海。”以色列Alon Medtech Ventures（以色列著名的孵化器公司）CEO Dr·Judith Zilberstein曾表示，“以色列在医疗器械、生物医药领域有很多创新产品，他们也正瞄准中国这个大市场，可以把这些产品输入到中国。”

在口服胰岛素领域，中国的市场有多大？Oramed医药公司首席执行官NadavKidron对21新健康记者说道，“中国的糖尿病患者有1个亿，2/3是还没有被诊断的，今后中国肯定是糖尿病最大的市场。”

宁光院士对记者坦言，“目前中国已知的糖尿病人中，只有40%进行了有效的治疗，60%的病人可能不知道自己有糖尿病，或者用其它的包括运动、饮食等方式治疗。而在这40%进行有效治疗的人群中，有30%是用了胰岛素治疗。据此推算，目前在中国通过胰岛素注射治疗的患者有1200万左右，且这一人数还在不断增长。”

天麦生物与这家以色列家族企业展开合作，其产品口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）的临床试验申请获得中国国家食品药品监督管理局批准，此举意味着可以在中国和美国进行同步试验。天麦生物董事长高小明对21新健康记者表示：“从2008年开始，天麦生物和Oramed医药公司经过8年谈判，终于在2015年达成合作，把他们的蛋白质口服给药平台技术转移给我们。现在我们已经完成口服胰岛素胶囊生产技术和工艺的引进、吸收与转化，并在合肥建立了全球唯一一个完整的口服胰岛素胶囊生产线。”

宁光院士作为口服胰岛素在中国临床试验的负责人，他对21新健康记者表示：“国家在药审改革以后，审批的整个流程加速了，在保障药品的安全性方面更加严格，更加标准化。从这一点上来讲使得这个药能和美国的临床试验同步，我们就可以进行国际多中心的研究，在人种上的问题全部都可以解决了，这是一个巨大的进步。因为审批速度加快了，我们很乐观地估计，中国患者将和其他国家患者同步使用口服胰岛素，如果更乐观，我们可能是第一个使用这个口服胰岛素的国家。”

原FDA资深审评专家，现任思路迪医药首席执行官龚兆龙博士向21新健康记者表示：“看过此项目的一些指标，目前来看，这一药物是有效的。”

目前，依然有很多国内外企业，在这条充满荆棘的路上继续前行，对口服胰岛素的研究并未止步。

 2015年，作为全球第一个通过美国FDA批准3期试验的口服胰岛素——美国的Diasome公司生产的口腔HDV胰岛素，至今仍在试验阶段。其在2期的临床试验中证实可以有效降低1型或2型糖尿病的血糖水平，技术路径是利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。

此外，由清华大学生物科学和技术系与香港精优药业的口服胰岛素，于2013年就宣布完成三期临床试验A段，但至今仍在试验阶段。其技术路径是胰岛素肠溶包衣软胶囊（跟Oramed的口服胰岛素胶囊相似）。

“1921年之后，我们对于胰岛素的注射做了很多努力，从短效的（每天要注射4-5次）到中效的（每天注射2次）再到长效的（每天注射1次），针头也变得越来越细，后来还出现了无针头的胰岛素注射器，科学家、工业界和医生采取了非常大的努力。但目前只能说是一些小的改革，没有大的科学性的进步。”宁光说道，“很多科学家都在试图能够通过口服的方法，如果用这种方法的话就必须要经过胃酸和消化酶，要躲过胃酸和消化酶才可能通过肠道被吸收到血中去，这个非常难以克服。如果这种变革能得以实现，我相信在技术上，在减少患者痛苦方面，同时在增加胰岛素使用量上都会出现一些革命性的改变。”

在口服胰岛素产品正式上市面向广大糖尿病患者之前，巨头们之间的博弈大战还在继续上演。

本文首发于微信公众号21新健康（Healthnews21）。